Palytoxin

Palytoxin es una toxina muy peligrosa; se considera que es una de las sustancias del no péptido más tóxicas conocidas, segundas sólo a maitotoxin en términos de toxicidad en ratones. Palytoxin es un compuesto natural que es producido por varias especies marítimas y se puede encontrar en muchas especies más debido a la acumulación.

Palytoxin al principio se aisló en 1971 en Hawai del coral parecido a una alga "Limu hacen o hana (El alga de la Muerte de Hana)". Más tarde, en 1982 su estructura química llena fue publicada por el catedrático Daisuke Uemura y compañeros de trabajo en la universidad Nagoya. El grupo del profesor Yoshito Kishi en la Universidad de Harvard primero sintetizó palytoxin en 1994.

Palytoxin apunta la proteína de la bomba del potasio del sodio ligando a la molécula de tal modo que la molécula se cierra con llave en una posición donde permite el transporte pasivo tanto del sodio como de iones del potasio, así destruyendo el declive del ión que es esencial para la mayor parte de células.

Como palytoxin afecta cada célula en el cuerpo, los síntomas son muy diferentes para los caminos diferentes de la exposición. El camino más común de la exposición en la gente es oral. El inicio de síntomas en un envenenamiento de palytoxin es rápido, y la muerte por lo general sigue rápidamente.

Historia

Leyenda

Según una leyenda hawaiana antigua, (Malo 1951) a la isla de Maui cerca del puerto de Hana había un pueblo de pescadores frecuentados por una maldición. De su vuelta del mar uno de los pescadores fue fallando. Un día, enfurecido por otra pérdida, los pescadores asaltaron al culpable juzgado de un ermitaño jorobado de la miseria de la ciudad. Rasgándose de la capa del ermitaño los aldeanos se impresionaron porque destaparon filas de dientes agudos y triangulares dentro de mandíbulas enormes. Dios del tiburón se había agarrado. Estaba claro que los aldeanos ausentes habían sido comidos por Dios en sus viajes al mar. Los hombres despiadadamente rasgaron a Dios del tiburón en piezas, le quemaron y lanzaron las cenizas en un fondo de la marea cerca del puerto de Hana. Poco después, un musgo marrón grueso comenzó a crecer en las paredes del fondo de la marea que causa la muerte inmediata a víctimas golpeadas por lanzas untadas con el musgo. Así era el mal del demonio.

El musgo que crece en el fondo de la marea maldito se hizo conocido ya que "limu hacen o Hana" que literalmente significa "el alga de la muerte de Hana." Los hawaianos creyeron que una mala maldición vino a ellos si trataran de coleccionar el alga mortal.

Descubrimiento

Palytoxin se aisló primero en 1971, por Moore y Scheuer. Se tasó entonces que los limu hacen o Hana no era un alga, pero un animal, un coral suave (Walsh y Emparrados 1971). La molécula responsable de su toxicidad alta se llamó palytoxin.

Síntesis

Como palytoxin es una molécula tan enorme, llevó tiempo antes de que la estructura completa (incluso stereochemistry) se elucidara. En 1982, este problema fue solucionado casi simultáneamente por Moore e Hirata.

Palytoxin es una molécula enorme con la fórmula química CHNO. Para llevar a cabo esto, se sintetizó en ocho partes separadas y luego se unió juntos para formar la molécula entera. En primer lugar, palytoxin carboxylic ácido fue sintetizado en 1989 por el grupo del profesor de Harvard Yoshito Kishi, y en 1994 tuvieron éxito en la fabricación palytoxin de este ácido carboxylic. El logro de esta síntesis se ha llamado "el Monte Everest de la síntesis orgánica, la molécula sola más grande que cualquiera ha pensado hasta alguna vez en la fabricación" por Crawford en 1989.

Incidentes

Un nuevo tipo de palytoxin, ovatoxin-a, producido como un aerosol marítimo por el microalga tropical O. ovata hizo que cientos de personas en Génova, Italia, cayeran enfermos. En 2005 y 2006 flores enormes de estas algas ocurrieron en el Mar Mediterráneo. Todos los afectados necesitaron la asistencia médica. Los síntomas eran fiebre alta, toses y resuellos.

Mecanismo

La toxicidad de palytoxin es debido a su encuadernación a Na, K-ATPase (bomba de sodio), donde se relaciona con el sitio de unión natural de ouabain con la afinidad muy alta. Na, K-ATPase es una proteína transmembranal, que se encuentra en la superficie de cada célula vertebrada. También, la bomba de sodio es necesaria para la viabilidad de todas las células, y esto explica el hecho que palytoxin afecta todas las células.

Palytoxin es el primer compuesto tóxico encontrado causando la formación de un canal. A través de este canal, que forma dentro de la bomba de sodio, el monovalent iones positivos como sodio y potasio puede difundir libremente así la destrucción del declive del ión de la célula. Una vez que el palytoxin es ligado a la bomba, tira constantemente entre conformations abierto y normal. La conformación abierta es más probable (> probabilidad del 90%). Si palytoxin disscociates, la bomba volverá a la conformación cerrada. En la conformación abierta, los millones de iones se difunden a través de la bomba por segundo, mientras que sólo aproximadamente cien iones se transportan a través de un transportador normal que funciona.

Como el mecanismo de acción de palytoxin era así a diferencia de cualquiera otro, al principio extensamente no se aceptó. Esto era principalmente porque no se esperó que una bomba que proporciona el transporte activo, se podría hacer un canal del ión ligando de un compuesto como el palytoxin. Por lo tanto, había algunas hipótesis alternativas, que fueron examinadas por Frelin y van Renterghem en 1995. La investigación de brecha que se ve como la prueba para el mecanismo de la bomba de sodio se realizó en células de la levadura. Estas células no tienen la bomba de sodio, y de ahí el palytoxin no los afecta. Pero una vez que les dieron el ADN para codificar para ovejas completas a Na, K-ATPase, fueron matados por palytoxin.

Toxicidad

Una caracterización toxicológica temprana clasificó palytoxin como "relativamente no tóxico" después de la inyección intragástrica a ratas. La dosis letal (LD) era mayor que 40µg/kg. El LD después de la inyección parenteral era más bajo que 1µg/kg. Sin embargo la pureza dudosa de este estudio aumentó debido a la incertidumbre acerca de los datos toxicológicos. En 1974, la estructura de palytoxin completamente no se elucidó y el peso molecular era mucho más alto (3300 Da en vez de 2681 Da). Un estudio de 2004 descubrió un LD de 510µg/kg después de la inyección intragástrica en ratones, pero histological o la información bioquímica fallaban. (Rhodes y Munday, 2004) Además el palytoxin no era letal a ratones dados una dosis oral de 200µg/kg. También se encontró que palytoxin es muy tóxico después intraperitoneal inyección. El LD en ratones era menos que 1µg/kg.

Como la extensión de organismos que produce la toxina a climas templados y marisco palytoxin-contaminado se descubrió en el Mar Mediterráneo un estudio se hizo para definir mejor los efectos tóxicos de palytoxin después de la exposición oral en ratones. Palytoxin era letal de dosis 600µg/kg. El número de muertes era dependiente de la dosis y el LD calculado para ser 767µg/kg. Esto es comparable al LD de 510µg/kg mandado por Munday (2008). La toxicidad no era diferente si los ratones tuvieran un poco de comida en su estómago. La toxicidad oral es tres veces más baja que la toxicidad intraperitoneal. Esto es porque palytoxin es una molécula hydrophilic muy grande y por lo tanto la absorción es menos eficiente a través de la extensión gastrointestinal que a través del peritoneo.

Palytoxin es el más tóxico después de la inyección intravenosa. El LD en ratones es 0.045µg/kg y en ratas 0.089µg/kg. En otros mamíferos (conejos, perros, monos y cobayos) el LD se recorre entre 0.025 y 0.45µg/kg. Todos ellos murieron en varios minutos al paro cardíaco.

La dosis letal para ratones por la ruta intra-tracheal está encima de 2µg/kg en 2 horas. Palytoxin también es muy tóxico después de la inyección intramuscular o subcutánea. Ninguna toxicidad se encuentra después de la inyección intrarectal. Palytoxin no es letal cuando actualmente aplicado para pelar u ojos.

Hay casos donde la gente murió después del consumo de palytoxin. En las Filipinas la gente murió después de comer Demania reynaudii, una especie del cangrejo. Después de comer las especies Herklotsichthys de la sardina quadrimaculatus algunas personas murió en Madagascar. Cerca de casos fatales ocurrió en Hawai y Japón.

En estos casos la gente había comido el pescado fumado y el pez loro respectivamente. También hay los casos conocidos que las personas fueron envenenadas por palytoxin a través de la absorción dermal. Aquella gente, en Alemania y los EE. UU, tocó zoanthid corales en sus acuarios en casa. Otra persona se expuso a palytoxin vía la inhalación cuando trató de matar Palythoa en su acuario con el agua hirviente.

Combinando todos los estudios de animal, se estimó que la dosis tóxica para la gente estaba entre 2.3 y 31.5µg palytoxin. Una dosis de la referencia aguda se aconsejó ser 64µg para una persona con el peso de 60 kilogramos.

Síntomas

Palytoxin se podría relacionar con el envenenamiento de mariscos ciguatera y así dar ocasión a varios síntomas relacionados con este envenenamiento.

Clupeotoxism, envenenando después de consumir clupeoid el pescado, también se aconseja ser causado por palytoxin. Las perturbaciones neurológicas y gastrointestinales tienen que ver con clupeotoxism. La complicación más común del envenenamiento de palytoxin es rhabdomyolysis. Esto implica la avería del músculo esquelética y la salida de contenido intracelulares en el plasma sanguíneo.

Otros síntomas asociados con palytoxin que envenena en la gente son caracterizados por un gusto amargo/metálico, calambres abdominales, náusea, vómitos, diarrea, suave a letargo agudo, paresthesia, bradycardia, fracaso renal, daño de sensación, espasmos del músculo, mialgia del temblor, cyanosis, y angustia respiratoria. En los casos fatales del envenenamiento de palytoxin, el envenenamiento generalmente causa la muerte debido a la herida myocardial.

La exposición a aerosoles, como pasó en Italia en 2005 y 2006 (ver la sección de Incidentes), principalmente causa la enfermedad respiratoria. Otros síntomas causados por estos aerosoles incluyen la fiebre asociada con el serio respiratorio interrumpe, como bronchoconstriction, disnea suave y resuellos, mientras la conjuntivitis se observó en algunos casos. Palytoxin también se clasifica como un promotor del tumor non-TPAtype.

Tratamiento

Los estudios de animal han mostrado que los vasodilatadores, como el papaverine e isosorbide dinitrate, se pueden usar como antídotos. Los experimentos de animal sólo mostraron la ventaja si los antídotos se inyectaran en el corazón inmediatamente después de exposición. El tratamiento en la gente es sintomático y soportante.



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